唐本忠院士/王东教授团队：不同载体包载的NIR AIE纳米颗粒在生物医学领域的应用--颗粒学报PARTICUOLOGY

基于近红外（NIR）荧光探针的荧光成像技术具有光子散射程度低、成像信噪比高和组织穿透深度深等优点，极大的提高了荧光材料在生物检测中的灵敏性和准确性。然而随着π-共轭结构的延长，分子的强疏水性使得材料在生理环境下的溶解性会极剧的降低，需要使用合适的载体进行包载才能使用。传统的荧光材料包载后形成的纳米聚集体，由于在限域空间内存在大量的分子间π-π相互作用，容易产生聚集导致的荧光猝灭（ACQ）效应。相反，具有聚集诱导发光（AIE）特性的荧光分子在聚集状态下荧光不降反增，为荧光材料在高浓度和聚集状态下的使用提供可能。目前，NIR AIE纳米材料在生物医学中已展现出巨大的应用潜力，用于负载AIE分子制备纳米材料的载体种类和功能也越来越多元。

近日，唐本忠院士/王东教授团队受邀在Particuology上发表综述文章，深入探讨了不同载体包载的NIR AIE纳米颗粒及其在纳米医学中的应用。该文章基于NIR AIE纳米颗粒制备的方式分为自组装途径（carrier-free）和使用载体包载途径，其中载体又主要分为有机类载体、无机类载体、生物基类载体和杂化体系载体（图1）。并分别举例概述了自组装或载体包裹所制备NIR AIE纳米材料的特点及其在疾病光学诊断和/或治疗中的应用。另外，该文章还介绍了NIR AIE纳米材料目前面临的挑战与机遇，并为其未来发展方向提供了几点展望。

图1. 制备NIR AIE纳米材料的方式

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图文导读

两亲性分子自组装形成NIR AIE纳米颗粒

基于纳米载体的纳米材料为药物输送带来革命性的变化。然而，外源性载体的使用可能会带来潜在的不利影响，包括不良的免疫反应、有限的载药率以及无法大规模制备等。两亲性分子自组装而成的“carrier-free”纳米材料因其组成单一、可重复性强、生物安全性高和载药效率高（100%）等特点而得到广泛的关注。将亲水性基元引入到疏水性的AIE骨架中是构建两亲性AIE分子的关键。目前，所采用的增强亲水性的策略主要可分为三类：（1）离子化；（2）引入水溶性多肽；（3）聚乙二醇化（图2）。

图2. 两亲性NIR AIE代表

1.1 离子化

电荷的引入通常表现出与其中性对应分子完全不同的性质，包括亲水性、电导率、光物理特性、细胞内分布等。为了在AIE骨架中引入电荷，通常使用的策略是对含有吡啶、吲哚、吖啶等氮杂原子基元进行阳离子化。所构建的离子型AIE分子水溶性会显著提高，在水相中可以组装成纳米颗粒。此外，其正电性赋予AIE分子优异的细胞线粒体靶向功能，可用于线粒体损伤介导的光动力和/或光热治疗。

1.2 引入水溶性多肽

多肽是构成生命物质的基础。由于其固有的生物相容性、可加工性强和多功能性，已被广泛用于生物材料的设计当中。将功能性亲水肽与疏水性AIE分子共价偶联是构建两亲性AIE分子的另一种常见策略。目前，AIE-多肽偶联体已广泛应用于生物传感、生物成像和纳米医学中。根据其功能可将AIE-多肽偶联体大致分为两类：（1）可激活型AIE-多肽偶联体；（2）靶向型的AIE-多肽偶联体。

1.3 聚乙二醇化

聚乙二醇极佳的生物安全性已得到了FDA的验证。此外，其水溶性可以通过分子量的大小来进行调控。将聚乙二醇片段引入到AIE骨架中，不仅可以改善分子的水溶性，还可以通过避免其被网状内皮系统摄取而延长其在病变部位的保留时间，从而提高治疗效果。

有机类载体用于制备NIR AIE纳米颗粒

2.1 两亲性聚合物作为载体

作为一种经典的药物载药系统，两亲性聚合物常被用来负载药物以形成纳米颗粒。因此，开发功能性两亲聚合物的需求也日益增加。两亲性聚合物通常由疏水片段和亲水片段（通常为PEG链）组成，有利于在水中自组装形成胶束结构。在各种两亲性聚合物中，1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-（聚乙二醇）（简称DSPE-PEG）衍生物的使用最为广泛。并且可以将炔烃、羧基、氨基、马来酰亚胺等多种官能团、刺激响应键、靶向基元等修饰到聚合物中进而赋予载体更多的功能性。

2.2 超分子大环作为载体

柱芳烃和杯芳烃等水溶性超分子大环代表了另一类可用于负载NIR AIE分子的有机载体，主要具备以下三个优势：（1）大环可以增加AIE分子在生物介质中的水溶性和稳定性；（2）大环与AIE分子之间的络合作用可以在一定程度上降低阳离子AIE本身的暗毒性；（3）利用大环本身的刺激响应特性，可赋予纳米颗粒对酸或客体分子等外部因子刺激响应性。

无机类载体用于制备NIR AIE纳米颗粒

3.1 二维/三维材料作为载体

与有机纳米载体相比，无机纳米载体具有独特的光物理性质、比表面积大、来源丰富、稳定性好等优点。近年来，利用氧化石墨烯、黑磷、二氧化硅硅球等制备的AIE纳米颗粒已成为研究的热点。

3.2 金属-AIE络合物纳米颗粒

金属离子在维持生命体正常生理过程中起着至关重要的作用。作为生物无机化学的一个重要分支，金属及其相关配合物已被广泛研究。迄今为止，铁离子、金离子、铱离子、铂离子等可通过与NIR AIE分子配位形成金属-AIE配合物，并可用于癌症的光学诊疗。

生物基载体用于制备NIR AIE纳米颗粒

4.1 蛋白作为载体

与无机和有机类载体相比，生物基载体因其固有的生物安全性、特异性和功能性，在医学应用中备受青睐。由于独特的三维折叠结构，蛋白质用作药物载体已有很长的历史。目前用于负载AIE材料的蛋白主要有牛血清蛋白（BSA）、人血清蛋白（HSA）、猿猴病毒40（SV40）等（图3）。

4.2 细胞或细胞膜作为载体

在过去几十年中，基于细胞/细胞膜的仿生纳米药物因其在生物医学应用中不可替代的优势而引起了广泛关注，包括优异的生物相容性、血液循环时间长、固有的肿瘤靶向能力等。多功能NIR AIE分子可以通过细胞膜包裹形成AIE纳米颗粒或利用天然细胞进行工程化来赋予其优良的仿生功能。近年来，仿生AIE纳米颗粒在成像、光疗和免疫治疗等生物医学领域得到蓬勃的发展。

图3. 蛋白用于NIR AIE纳米颗粒制备

4.3 外泌体作为载体

外泌体通常是指包含了复杂RNA和蛋白质的小膜泡（30–100nm）.它们可以被动地穿过各种生物膜和屏障，具有弱免疫原性、优异的生物相容性和药物载运能力、同源靶向等功能，因此是很有临床转化潜力的载体。

复合杂化载体

复合杂化载体指的是使用上述载体中的两种或者更多。多种载体的使用可以赋予纳米材料更多的功能，因而成为AIE材料运载的良好选择。

总结与展望

AIE分子的纳米工程能够充分发挥其在聚集态的优势，不仅有利于光学成像的发展，也促进了纳米医学的进步。在本篇综述中，作者从不同载体的角度或自组装的方式，详细总结了NIR AIE纳米颗粒的制备及其在生物医学尤其是疾病光学诊疗中的应用。

展望未来，基于NIR AIE纳米颗粒的医学诊疗还有以下几点值得深入探究：第一，开发更多可用于NIR-II生物成像窗口的超亮NIR-II AIE纳米颗粒，包括新分子的设计和载体的使用；第二，开发更多的复合纳米载体系统；第三，系统地评估载体的毒理学和药代动力学等指标；第四，开发更多的纳米材料制备技术（如微流控技术），以制备出形貌和规模可控的AIE纳米材料。这些方面的努力将进一步的推动NIR AIE材料在纳米医学中的应用。

通讯作者

王东，深圳大学特聘教授，深圳大学AIE研究中心主任（执行）。迄今，发表SCI论文139篇，其中以第一作者/通讯作者在Matter、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.、Angew Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Acc. Chem. Res.、Adv. Funct. Mater.、Adv. Sci.、ACS Nano、Biomaterials等期刊上发表SCI论文110篇，第一作者/通讯作者论文中影响因子大于10的论文62篇。16篇论文入选“ESI高被引论文”，论文共被引用6100余次，H指数为36。申请专利20余项。获得国家优秀青年基金、广东省杰出青年基金、深圳市优秀青年基金、深圳市海外高层次人才（孔雀计划B类）、深圳大学荔园优青等基金项目。入选Biomaterial Science期刊、Science China Chemistry期刊、Chemical Society Reviews期刊新锐科学家。主要研究方向：聚集诱导发光材料的开发，及其在化学传感、生物成像和治疗等方面的应用。

唐本忠，中国科学院院士，亚太材料科学院院士，发展中国家科学院院士。主要从事高分子化学和先进功能材料研究，特别是在聚集诱导发光（Aggregation-Induced Emission, AIE）这一化学和材料前沿领域取得了原创性成果，是AIE概念的提出者和研究的引领者。已发表学术论文2000多篇，总引超160000次，H指数为178。并于2014–2021年连续入选化学和材料双领域高被引科学家。先后获得多项荣誉及奖励，包括第一项目完成人身份凭“聚集诱导发光”项目获得国家自然科学一等奖（2017）、何梁何利科学与技术进步奖（2017）、裘槎高级研究成就奖（2007）等。唐教授现任Wiley出版社发行的Aggregate杂志的主编。2021年11月，为表彰唐教授在纳米结构材料领域的开创性研究，第七届Nano Today Conference为其颁发2021 Nano Today Award。作为项目负责人承担了科研项目80余项，其中包括国家自然科学基金5项（其中包含一项国家自然科学基金基础科学中心项目，项目经费1.8亿元）、国际合作项目3项、国家重点基础研究计划（973计划）1项等。目前，已累计培养各类人才近400人，有200余人活跃在科研领域，其中包括国家级人才10人、国家级青年人才20余人。

供稿：原文作者

编辑：《颗粒学报》编辑部

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