Fabrication of micro spherulitic particles of carbamazepine-hesperetin cocrystal via QESD with enhanced manufacturability and dissolution
欧阳金波*，刘丽珊，宁紫辰，龚倬山，周利民，何飞强，高志，徐丽，杜世超，杨怀宇*
Keywords: Carbamazepine-hesperetin cocrystal; Quasi-emulsion solvent diffusion (QESD) technique; Microspheres; Flowability; Dissolution rate
DOI: 10.1016/j.partic.2024.06.001
球形结晶技术将结晶和造粒工艺相结合，简化了造粒设备和工艺流程的同时可有效提高生产效率和产品质量。然而，当药物球晶颗粒较大时，通常会减少药物可用于溶解的暴露表面积，从而对难溶性活性药物成分 (active pharmaceutical ingredient-API) 的药物释放速率产生不利影响。
微球晶的开发是解决上述问题的方法之一。东华理工大学化学与材料学院欧阳金波教授采用准乳液溶剂扩散技术（QESD）制备了卡马西平-橙皮素 (CBZ-HPE) 微球晶，协同改善了CBZ-HPE共晶的粉体性能和溶出速率，为通过制备微球晶改善药物的理化性质和药效联合提供了理论指导。
相关研究成果发表于PARTICUOLOGY （Volume 93），欢迎感兴趣的读者扫描下方二维码或者点击文末“阅读原文”进入ScienceDirect官网阅读、下载！
要点精读
1. 研究方法
本文以卡马西平-橙皮素（CBZ-HPE）共晶为模型药物，在N,N二甲基甲酰胺为良溶剂以及水为不良溶剂的溶剂体系中设计微球晶。在不同表面活性剂 (PE F68和SDS)、表面活性剂含量 (质量比：2.5%、3%和3.5%) 和搅拌速率 (300 rpm、400 rpm和500 rpm)条件下制备了CBZ-HPE微球晶产品，并通过偏光显微镜监测和径向分布函数计算探究了微球晶的形成过程及其形成机理。
图1. 微球晶形成过程和径向分布函数计算结果
2. 研究结果与讨论
2.1 表面活性剂种类和含量的影响
在PE F68作用下制备的微球晶产品更易结块，产品分散较差，粒径不够均匀。而在SDS作用下制备的微球晶产品的粒径分布呈现单峰分布，表明粒径分布均匀，分散较好。相同搅拌速率下，当SDS的含量为2.5%、3%和3.5%时，微球晶产品的粒径分别为91 μm、171 μm 和83 μm，均小于200 μm，且从扫描电镜图中可以发现，当SDS含量为3%时，产品具有最好的球形度，表明SDS含量在一定程度上会影响产品的形貌。
图2. 不同表面活性剂种类和含量对微球晶产品形貌与粒径的影响
2.2 搅拌速率和配体的影响
表面活性剂含量相同，当搅拌速率从300 rpm增加到400 rpm时，产品粒径基本保持不变；当搅拌速率继续增加至500 rpm时，产品粒径明显增大，这表明随着搅拌速率的增加，剪切力增大，导致相互扩散速率提高，颗粒尺寸会增大。实验过程中，还考察了第三种配体对共球晶的影响。在相同条件下，形成的CBZ-HPE-QCE微球晶产品的粒径明显小于纯CBZ-HPE和CBZ-HPE-NAE微球晶产品。这主要是由于QCE呈现出长径比更小的细针状晶体，使制备过程中晶体聚拢的更加紧实，形成的CBZ-HPE-QCE微球晶产品具有更小的粒径。
图3. 不同搅拌速率和配体对微球晶产品形貌与粒径的影响
2.3 性能测试
休止角结果表明微球晶产品在一定程度上改善了共晶粉末的粉体性能。从累积药物释放曲线图可以发现，球形聚结技术制备的CBZ-HPE大颗粒球晶产品的累积药物释放量在180 min以前均低于其原料和微球晶产品，这主要与球形颗粒的比表面积大小有关。颗粒越大，比表面积越小，与水分子接触面积变小，相互作用减慢，导致药物溶出速率减小，影响药物释放。而本研究中的CBZ-HPE微球晶明显增大了CBZ-HPE的药物释放，提高了溶出速率。
图4. 不同产品的休止角和累积药物释放曲线
3. 结论
与CBZ-HPE原料和CBZ-HPE-PE F68微球晶产品相比，CBZ-HPE-SDS微球晶产品表现出更好的粉体性能。这是由于CBZ-HPE-SDS微球晶产品表面质地光滑，堆积紧密，形貌更趋于球形，而CBZ-HPE原料为针状晶体粉末，易于结块。此外，CBZ-HPE微球晶产品的累积药物释放量几乎与CBZ-HPE原料一致，表明CBZ-HPE微球晶产品的制备协同改善了共晶粉末的粉体性能和溶出速率。
亮点总结
（1）利用准乳液溶剂扩散技术制备微米级CBZ-HPE共晶微球晶，克服了CBZ-HPE共晶粉末流动性差以及大颗粒球晶产品溶出速率低的问题。
（2）结合偏光显微镜监测和径向分布函数计算，探究了不同CBZ-HPE微球晶的形成过程及其形成机理。
（3）选择天然产物Naringenin（NAE）和Quercetin（QCE）为配体，成功制备了CBZ-HPE-配体的多组分微球晶，协同改善了CBZ-HPE的理化性质，同时，拟实现药效联合的目的。
作者简介
欧阳金波，东华理工大学教授、博导。入选江西省主要学科学术与技术带头人，江西省杰出青年基金获得者。主要研究方向为结晶科学与晶体工程，通过揭示晶体成核、生长与调控机制，实现有机分子晶体结构与形貌的控制，进而改善晶体性能。先后主持3项国家自然科学基金、6项省级项目，以第一作者/通讯作者在Chemical Engineering Journal, Separation and Purification Technology, Particuology等化工领域期刊发表论文45篇，授权发明专利8项，获2023年中国商业联合会科技进步二等奖（排名第1）。担任Particuology青年编委、Crystals客座编辑、中国化工学会会员、南昌市青年科技工作者协会会员。
供稿：原文作者
编辑：《颗粒学报》编辑部
文章信息
Ouyang, J., Liu, L., Ning, Z., Gong, Z., Zhou, L., He, F., . . . Yang, H. (2024). Fabrication of micro spherulitic particles of carbamazepine-hesperetin cocrystal via QESD with enhanced manufacturability and dissolution. Particuology, 93, 11-21. https://doi.org/10.1016/j.partic.2024.06.001